Менопауза

Лечение климактерических расстройств в менопаузе

 Введение 

Проблема климактерических расстройств у женщин актуальна во всем мире, это обусловлено тотальным старением населения вследствие увеличения продолжительности жизни и снижения уровня рождаемости. По прогнозам ВОЗ, ожидается, что к 2030 г. 46% женщин будут старше 45 лет. Изучение вопросов, связанных со старением, занимает одно из ведущих мест в современной медицине.

Старение — естественный и непредотвратимый процесс. Определенным рубежом в инволюции как женского, так и мужского организма является утрата репродуктивной функции, что приводит к целому ряду патологических изменений со стороны различных органов и систем. Возраст наступления менопаузы достаточно стабилен и в разных регионах России составляет примерно 50 лет. Следовательно, более трети своей жизни женщина проводит в состоянии дефицита женских половых гормонов.

Наступление менопаузы — один из критических периодов в жизни женщины. Именно в постменопаузальном периоде появляется ряд соматических и психических заболеваний, которые существенно сказываются на качестве и общей продолжительности жизни. У 65–80% женщин в результате физиологического дефицита эстрогенов, который возникает за несколько лет до менопаузы, а затем усугубляется по мере атрофии яичников, развивается климактерический синдром (КС).

  Патофизиология и клиническая картина КС 

Для климактерия характерны симптомы, затрагивающие большинство систем организма, а наиболее манифестные его клинические проявления объединяются понятием «климактерический синдром». В зарубежной литературе ему соответствует «менопаузальный синдром». Тяжелые климактерические нарушения встречаются приблизительно у 30–40% женщин. Различия в спектре клинических проявлений и их выраженности в некоторой степени объясняются конституциональными особенностями плотности распределения эстрогеновых рецепторов в органах и тканях.
В настоящее время все больше внимания уделяется изучению зависимости между уровнем половых стероидных гормонов и состоянием психики и когнитивных функций. Когнитивные функции представляют собой процессы и действия, связанные с приобретением и сохранением знаний. Известно, что эстрогены усиливают мозговое кровообращение у женщин в постменопаузе. В тканях мозга присутствуют как эстрогеновые, так и прогестероновые рецепторы.
К наиболее частым явлениям, сопровождающим возрастную недостаточность женских половых гормонов, относятся расстройства со стороны вегетативной нервной системы, атрофические изменения стенки влагалища, кожных и слизистых покровов, следствием чего становятся урогенитальные хронические воспалительные заболевания, дерматиты и т. д. Выраженные вазомоторные проявления, включая приливы, отмечаются у 70–75% женщин. Примерно в половине случаев эти симптомы сохраняются в течение 5 и более лет; 20% женщин называют эти проявления нестерпимыми. Такие нарушения требуют медикаментозного лечения.
Вазомоторные симптомы (приливы) вызваны повышенной активностью гипоталамического центра, выделяющего гонадотропин-рилизинг-гормон, который, в свою очередь, действует на нейроны, регулирующие температуру тела. Приливы коррелируют с изменениями в секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ), а в процессе регуляции температуры участвуют многочисленные медиаторы, включая адреналин и серотонин.
Далеко не последнее место в клинической картине КС занимают эмоциональные расстройства. Это связано с тем, что эстрогены играют определенную роль в нормальном функционировании нейротрансмиттерных систем, отвечающих за формирование эмоций. Аффективные расстройства (депрессия, тревога) отягощают течение КС, значительно снижают социальное функционирование, негативно сказываются на качестве жизни женщины.

Развиваются нарушения сердечно-сосудистой системы, снижаются когнитивные функции, наступают изменения в костной ткани, ее разрушение доминирует над формированием. Доказано, что у 75% женщин развитие постменопаузального остеопороза, выступающего причиной тяжелых инвалидизирующих травм (переломы шейки бедра, тел позвонков и др.), связано именно с недостатком эстрогенов, которые непосредственно участвуют в ремоделировании костной ткани, тормозят ее резорбцию.
Особенно опасны для здоровья и жизни женщины метаболические нарушения, приводящие к развитию сердечно-сосудистой и эндокринной патологии. Гиперхолестеринемия, дислипидемия, инсулинорезистентность как следствие гиперандрогенизации женского организма, а также ожирение по абдоминальному типу — основные компоненты метаболического синдрома, с которым сопряжены артериальная гипертензия, атеросклероз, сахарный диабет. Грозными осложнениями последних выступают инфаркт миокарда и инсульт, часто приводящие к инвалидности или летальному исходу.
Таким образом, на фоне снижения и прекращения функции яичников возникает целая гамма расстройств. Поэтому женщины с симптомами дефицита эстрогенов чаще обращаются к гинекологу, кардиологу, невропатологу, психиатру, урологу. Можно выделить несколько направлений, которые необходимо реализовать в лечении КС: нормализация функции гипоталамуса, ликвидация нарушений гормонального фона, устранение сосудистых нарушений, снижение и стабилизация артериального давления, седативная (успокаивающая) терапия, лечение сопутствующих заболеваний и синдромов.

 Лечение КС 

Первое описание симптомов КС относится к 1776 г., термин «менопауза» появился во Франции в 1821 г., первые попытки лечения КС датируются 1893-м годом, когда для лечения женщин с «madness induced by castration» Regis de Bordeaux применил экстракт яичников.
На сегодняшний день современная медицина располагает достаточно широким выбором эффективных препаратов для лечения КС, опытом применения этих препаратов, свидетельствующим о заметном преобладании преимуществ над риском терапии, хорошие диагностические возможности позволяют отслеживать как положительные, так и отрицательные эффекты лечения.

Лечение КС — не пролонгирование жизни, а улучшение ее качества, которое снижается под влиянием неблагоприятных последствий эстрогенного дефицита. А своевременное решение проблем климактерия — это реальный путь к хорошему состоянию здоровья и самочувствию, сохранению работоспособности и улучшению качества жизни все увеличивающегося числа женщин, вступающих в этот «осенний» период жизни.
Основным направлением лечебно-профилактической работы является комплексная коррекция гормонодефицитных состояний на основе менопаузальной гормональной терапии (МГТ). Применение МГТ началось в 1930–1940 гг. прошлого века путем использования конъюгированных эстрогенов. Далее последовало бурное развитие МГТ, позволившее выделить ее в отдельное направление профилактической медицины. Многочисленные исследования подтвердили эффективность МГТ в купировании вазомоторных и психоэмоциональных проявлений КС. Однако обратной стороной положительных эффектов МГТ стали осложнения, такие как инфаркт миокарда, ишемический инсульт, рак молочной железы и тромбоэмболия [1, 2], что потребовало дальнейших эпидемиологических исследований. Постепенно увлечение гормональной профилактикой обусловленных дефицитом эстрогенов заболеваний, действительно во многом оправдавшей ожидания, сменилось более взвешенным подходом к МГТ [3, 4].

У 8–9% женщин с КС в менопаузе углубленное исследование обнаруживает рак эндометрия. Подобные и многие другие ситуации заставляют большинство врачей искать альтернативные методы лечения КС.
Альтернативные методы лечения КС
Поиск безопасных средств МГТ привел к созданию так называемых альтернативных методов лечения: селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов, фитоэстрогенов, нейропептидных вазомоторных блокаторов.
Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (СМЭР)
Это новый класс фармакологических средств, обладающих смешанным и селективным принципами действия, зависящими от особенностей ткани-мишени. Идеальный СМЭР должен положительно влиять на центральную нервную и сердечно-сосудистую системы, урогенитальный тракт, костную ткань и не оказывать воздействия на молочную железу и эндометрий.
  Фитоэстрогены (ФЭ) 

Это растительные вещества, которые оказывают терапевтический эффект благодаря связыванию с рецепторами эстрогенов. Классическим примером влияния ФЭ на организм млекопитающих стала «клеверная болезнь». В 1946 г. в Австралии у овец, которые паслись на полях, богатых красным клевером, было описано состояние, названное «клеверной болезнью» и характеризовавшееся нарушением функции яичников с резким снижением плодовитости, вплоть до бесплодия. Болезнь связали с преобладанием в пище животных красного клевера, богатого ФЭ. Ряд авторов объясняют это явление с эволюционных позиций [5]. Являясь основным источником пищи для травоядных животных, растения выработали своеобразный механизм защиты от полного уничтожения путем синтеза веществ с эстрогенными свойствами, снижая плодовитость и регулируя таким образом численность травоядных животных.

Важным этапом в изучении ФЭ стали исследования, посвященные течению климактерического периода у азиатских женщин [6–8]. Классические исследования, проведенные в Японии, выявили у японских женщин в перименопаузальном периоде очень низкую распространенность приливов — 5%. Сравнительный анализ симптомов КС у американских, канадских и японских женщин показал у последних наиболее низкую распространенность приливов и депрессии, а также употребления лекарственных средств. Более того, было обнаружено, что в японском языке нет ни одного термина для обозначения приливов. Это обстоятельство объяснили особенностями питания, в котором растительная пища (прежде всего продукты из сои) является традиционно преобладающей. Известно, что японские женщины потребляют 20–150 мг изофлавоноидов в сутки — намного больше по сравнению с женщинами из западных стран, потребляющими менее 5 мг изофлавоноидов в сутки, а российские женщины употребляют еще меньше. ФЭ не являются стероидами, однако способны проявлять свойства эстрогенов. Это обусловлено структурой ФЭ, которая очень близка к структуре обычных эстрогенов. Сходная с эстрогенами структура позволяет ФЭ связываться с эстрогеновыми рецепторами (ER), причем сродство к ERβ гораздо больше, чем к ERα. В связи с тем что в различных тканях имеются разные типы ER, ФЭ способны проявлять либо эстрогенные, либо антиэстрогенные свойства [9, 10]. Кроме того, избирательно связываясь с ER, они конкурентно вытесняют активный эстрадиол и оказывают таким образом антипролиферативный эффект на органы-мишени [10].

Это позволило отнести ФЭ к СМЭР [10]. Некоторые авторы отмечают, что не все ФЭ отвечают критериям идеального СМЭР, так, Myers S. P., Vigar V. (2017), изучающие преимущественно эффекты Cimicifuga Racemosa, утверждают, что изофлавоноиды сои и красного клевера обладают протективным действием на кости, но не облегчают течения КС, тогда как цимицифуга обладает всеми свойствами идеального СМЭР [11]. По сравнению с эстрадиолом ФЭ связываются с ER с гораздо меньшей аффинностью. Тем не менее в количествах, присутствующих в пище, ФЭ могут оказывать биологические эффекты. По данным Min-Soo Kim et al. (2016), ежедневное потребление фитоэстрогенов приводит к снижению уровня ЛГ и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) [12].
Нейропептидные вазомоторные блокаторы
Wahab F. et al. (2015) установили, что кисспептин и гонадотропин-ингибирующий гормон (ГнИГ) — гипоталамические нейропептиды, находящиеся в реципрокных отношениях, играют важную роль в репродукции. Кисспептин стимулирует репродуктивную функцию, а ГнИГ подавляет ее [13]. По данным Kazuyoshi T. et al. (2007), на активность ГнИГ-нейронов могут влиять различные факторы как внешней среды, так и внутренние. Одним из внутренних факторов, воздействующих на ГнИГ, является эндогенный мелатонин, секретируемый эпифизом, расположенным в сопряженной с гипоталамусом области головного мозга [14]. Эндогенный мелатонин напрямую может воздействовать на ГнИГ-нейроны, повышая секрецию и высвобождение гонадоингибина. Дефицит эндогенного мелатонина в пери- и постменопаузе приводит к снижению синтеза ГнИГ, что ослабляет тормозящий контроль над кисснейронами, входящими в группу KNDy, вследствие чего возникают приливы.

В настоящее время для лечения КС создан первый инъекционный препарат с полипептидами шишковидной железы (эпифиза) (Polypeptides of Pineal Gland — PPG). В основе действия PPG лежит регуляция центрального звена гипоталамус — гипофиз в условиях возрастного дефицита эстрогенов. Полипептиды эпифиза — PPG способны восстанавливать функциональную плотность пинеалоцитов эпифиза и таким образом способствовать восстановлению баланса взаимодействия KISS и ГнИГ-нейронов. Это способствует восстановлению синхронизации пульсовой активности ЛГ [15].
Новый препарат Пинеамин® включает комплекс полипептидов эпифиза. Результаты исследований показали, что препарат быстро купирует нейровегетативные симптомы КС, не обладает токсичностью [16, 17]. При его применении не выявлено негативного влияния на нервную, кроветворную, сердечно-сосудистую системы и обмен веществ. Пинеамин® — это комплекс водорастворимых полипептидных фракций эпифиза крупного рогатого скота, выделенных из сухого экстракта, с содержанием глицина в качестве стабилизатора.

Клинический случай
Пациентка, 52 года, обратилась с жалобами на приливы жара, выраженную ночную потливость, бессонницу, перепады настроения, невозможность сосредоточиться на работе. Последняя менструация была год назад.
Диагноз: патологический климактерический синдром. Вазомоторные и психоэмоциональные расстройства.
Объективно. Выраженность нейровегетативных, психоэмоциональных и обменно-эндокринных нарушений согласно индексу Куппермана составила 44 балла. Маммологическое исследование: фиброзно-кистозная мастопатия. Рар-test: атрофический тип мазка, значительное число лейкоцитов. Гормональный профиль: ФСГ– 272,29 mlU/ml; ЛГ — 43,0 mlU/ml; ФСГ/ЛГ — 6,33; тиреотропный гормон — 0,91 mlU/ml; эстрадиол — 1,59 pg/ml; тестостерон — nmol/l; прогестерон — 1,19 ng/ml. Биохимический анализ крови: холестерин — 8,3 ммоль/л, липопротеиды низкой плотности — 4,39 ммоль/л. Ультразвуковое исследование органов малого таза: соответствие возрастной норме. Маммография: фиброзно-кистозная мастопатия. Остеоденситометрия: остеопения костей треугольника Варда. Электрокардиограмма: горизонтальное направление электрической оси сердца.
После клинико-лабораторного обследования (отсутствие тяжелых сопутствующих сердечно-сосудистых, легочных заболеваний, почечной недостаточности, органических заболеваний центральной нервной системы, диабета) и отказа пациентки от МГТ принято решение назначить препарат Пинеамин®. Содержимое флакона растворялось в 2 мл 0,9% раствора натрия хлорида и вводилось внутримышечно однократно ежедневно в течение 10 дней. На фоне лечения отмечалось снижение клинической симптоматики КС.
Эффективность препарата обусловлена улучшением эпифизарно-гипоталамических взаимоотношений, нормализацией функции гипофиза и баланса гонадотропных гормонов, центральных механизмов нейроэндокринной регуляции. Вместе с тем для полного эффекта необходимо более длительное назначение препарата либо повторение 3–6 курсов.
Заключение
Увеличение популяции женщин старшей возрастной группы, широкая распространенность КС у женщин в постменопаузе и связанное с ним снижение качества жизни в период климактерия определяют актуальность поиска путей улучшения качества жизни.
Для коррекции КС используются МГТ, ФЭ, СМЭР, а в настоящее время предложены нейропептидные вазомоторные блокаторы.
МГТ является наиболее эффективным методом лечения вазомоторных симптомов. Однако она может быть противопоказана женщинам с эстроген-зависимыми онкологическими заболеваними или тромбозами в анамнезе. Эпидемиологические исследования показывают, что значительное содержание ФЭ в пище снижает частоту рака молочной железы и матки, а также уменьшает выраженность климактерических расстройств. Остаются до конца не выясненными вопросы об объеме исследований перед назначением ФЭ, о длительности применения, дозировке. Многообразие ФЭ, а также препаратов на их основе затрудняет изучение этого вида лечения.
Таким образом, до настоящего времени возможности эффективного лечения вазомоторных симптомов с помощью негормональных препаратов остаются ограниченными. Может быть, применение нейропептидных вазомоторных блокаторов станет удачным примером реализации результатов фундаментальных научных исследований в эффективную форму терапии распространенной клинической проблемы.